Ziemia międzyrzecka była na przestrzeni stuleci terenem ścierania się różnych kultur i narodowości. Są to bardzo stare tereny osadnicze, okolice Międzyrzeca były bowiem zamieszkiwane przez człowieka już w okresie neolitu. W miejscowości Dołhołęka zachowało się grodzisko wczesnośredniowieczne. Latopis z XIII w. mówi o 10 wsiach leżących nad Krzną. W 1390 r. Abraham Chamiec otrzymał od Władysława Jagiełły włości Międzyrzec i Stołpno. Powstanie ośrodka miejskiego wiąże się prawdopodobnie z nową falą kolonizacji mazowieckiej z przełomu XIV i XV w. Ważną postacią w dziejach regionu był niewątpliwie Jan Nassutowicz, który zorganizował dobra międzyrzeckie, założył szereg wsi bojarskich, erygował nowy kościół, uzyskał w 1486 roku przywileje na targi i jarmarki. Włości międzyrzeckie od 1844 roku były prywatną własnością magnatów, m. in.: Sapiehów, Zbarazkich, Tęczyńskich, Kiszków, Daniłłowiczów, Opalińskich. Lubomirskich, Sieniawskich, Czartoryskich i Potockich. Przez miasto przebiegała droga handlowa łącząca Brześć z Łukowem, istniała tu komora celna. Z 1558 r. pochodzi najstarsza notka dotycząca rozwoju garncarstwa na Podlasiu , a od 1598 r. znajdowała się tu jedyna na pograniczu Litwy i Korony warzelnia soli. W 1636 r. powstał cech kowalski - jeden z najstarszych w regionie Wielu nabywców znajdowało międzyrzeckie piwo, które wywożono do Lublina i Brześcia. W XVIII w. miasto prowadziło międzynarodowy handel, przede wszystkim szczeciną - tu narodził się krajowy przemysł szczeciniarski. Międzyrzec Podlaski był w tym okresie największym ośrodkiem miejskim na Podlasiu, mieszkało w nim 1813 osób.

Nie zawsze regionowi sprzyjało szczęście. Nie omijały go klęski żywiołowe - pożary, powodzie, epidemie, głód i zniszczenia wojenne spowodowane najazdami Kozaków Chmielnickiego (1648r.), Szwedów (1655-57, 1706, 1708) wojsk moskiewskich (1660 i 1812), powstaniami narodowymi, I i II wojną światową. Po III rozbiorze Polski miasto i okolice dostały się pod panowanie Austrii, a po Kongresie Wiedeńskim w 1815 r. weszły do Królestwa Polskiego. Licznie zamieszkiwali Międzyrzec Żydzi - oni też zdominowali handel, który mógł się rozwijać m. in. dzięki powstałej w latach 1821 - 1823 bitej drodze łączącej Warszawę i Brześć.

Po bitwie w 1831 roku okolice Międzyrzeca Podlaskiego (Manie Rogoźnica) były przez pewien czas ośrodkiem władz powstańczych. Po powstaniu listopadowym dobra kąkolewnickie (dawne starostwo niegrodowe) zostały nadane jako majorat gen. T. Panintinowi.

W ataku powstańców 1863 r. wziął udział między innymi Bolesław Prus, a Karol Krysiński, syn naczelnika straży tabacznej w Międzyrzecu okazał się świetnym przywódcą partyzantki - stoczył 53 bitwy i potyczki. Wyróżnił się także oddział Leona Kota ze wsi Kąkolewnica, w którym walczyło 18 chłopów.

W 1864 r. w chwili uwłaszczenia, klucz międzyrzecki obejmował jedno miasto, 38 wsi pańszczyźnianych, 3 wsie czynszowe, 11 wsi bojarskich, 4 osady młynarskie, 18 folwarków, 8 awulsów. W 1867 r. Międzyrzec uzyskał połączenie kolejowe z Warszawą i Brześciem.

Okres po upadku powstania styczniowego charakteryzował się nasileniem polityki rusyfikacyjnej. Dwie cerkwie unickie, erygowane jeszcze w XVI w. przez dziedziców ziemi międzyrzeckiej, zostały w 1875 r. zamienione na prawosławne. Tragedię przeżyli mieszkańcy Drelowa 17.01.1874 r., kiedy Kozacy odbierając wiernym świątynię bestialsko zamordowali 13 unitów, a wielu ranili. Kontrybucja i zsyłki na Sybir nie zniszczyły ducha oporu.

Krótko trwała radość z odzyskania niepodległości. W trzy dni po rozbrojeniu okupanta przez oddziały POW - 16.11.1918 r. - Niemcy spacyfikowali miasto mordując 44 osoby.

Podczas wojny z bolszewikami w 1920 r. w Międzyrzecu znajdował się punkt dowodzenia gen. W. Sikorskiego, a później sztab armii gen. Rydza - Śmigłego.

W okresie międzywojennym Międzyrzec rozwinął się gospodarczo i demograficzne, dochodząc do 18 tysięcy ludności. Miasto posiadało własne rzemiosło i przemysł.
Najwięcej - aż 174 - było zakładów czyszczenia i sortowania szczeciny. Poza tym: 10 garbarń, 4 młyny parowe, gorzelnia, fabryka win owocowych, fabryka maszyn rolniczych, mączki kostnej, obsadek i inne.

We wrześniu 1939 r. Niemcy zbombardowali miasto. Po 10 dniach panowania władzy sowieckiej rozpoczęła się okupacja niemiecka i straszliwa eksterminacja ludności żydowskiej skupionej w getcie. W mieście powstały obozy jeńców radzieckich, potem włoskich. Międzyrzec stał się największym ośrodkiem tajnego nauczania w dawnym powiecie radzyńskim. Przechodząca przez region ważna linia kolejowa była celem licznych ataków dywersyjnych oddziałów AK i BCh. W czasie pacyfikacji Lasów Turowskich w kwietniu 1944 r. oddział partyzancki AK Millera stoczył zwycięski bój z Niemcami pod Olszewnicą, zadając nieprzyjacielowi znaczne straty. Cofające się formacje frontowe Wehrmachtu w końcu lipcu 1944 r. w kompleksie leśnym Smolne Pice pomiędzy Leszczanką i Janówką zaatakował oddział partyzancki AK Zenona (S. Wyrzkowskiego) uniemożliwiając im odwrót. 26.07.1944 r. do miasta wkroczyły oddziały Armii Czerwonej: w zdobyciu miasta pomagały oddziały AK. Już 13.08.1944 r. NKWD dokonało aresztowania wielu członków AK - większość z nich została wywieziona w głąb Rosji.

Krwawy ślad zostawiła nowa władza, m. in. w lesie Baran k. Kąkolewnicy. Pomimo dużych zniszczeń, miasto szybko dźwignęło się z ruin.

W pierwszych latach powojennych Międzyrzec Podlaski stał się znaczącym ośrodkiem usługowym dla rolnictwa. Rozwinął się przemysł metalowy, odzieżowy, obuwniczy, drzewny, rolno - spożywczy oraz szczeciniarsko - szczotkarski.

Obecnie Międzyrzec Podlaski jest największym miastem Powiatu Bialskiego woj. Lubelskiego i ze względu na swoją organizację życia społecznego i potencjał gospodarczy spełnia w regionie ważne funkcje ekonomiczne, komunikacyjne, oświatowe i handlowe.